Nazroel.id – Di tulisan kali ini akan merangkum materi yang disampaikan di acara Diazepam (16/4/2022) dengan judul Perkembangan Produksi Obat dan Vaksin COVID-19. Dibagi ke dalam 5 sub topik, yakni overview, COVID-19, obat dan vaksin COVID-19, kondisi di Indonesia, Simpulan dan saran

Overview – Proses Penemuan dan Pengembangan Obat Baru

Penemuan dan pengembangan obat baru termasuk vaksin sebetulnya hanya terdiri dari 5 tahapan. Namun, tahapan ini memerlukan waktu panjang dan biaya yang mahal.

Kelima tahapan itu adalah, tahap penemuan dan pengembangan, uji preklinik, pengembangan uji klinik, review dari badan berwenang misal FDA di AS atau BPOM di Indonesia, dan terakhir post marketing.

Bila kita lihat dalam gambar proses perjalanan dari in vitro testing hingga post marketing (lihat di slide di bawah), secara terperinci masih membutuhkan sub tahapan yang tentunya banyak memakan waktu dan biaya, serta belum tentu berhasil.

Yang sedikit akan digaris bawahi adalah pada proses Post Marketing yang artinya masih dalah tahap pengujian akhir, disinilah FDA/BPOM mengeluarkan emergency use authorization, atau izin penggunaan darurat terutama untuk obat COVID-19 yang dibutuhkan saat ini.

Berdasarkan tinjauan dari Duxin Sun, Profesor Farmasi di Universitas Michigan, 90% obat ternyata gagal di uji klinik, dari lebih dari 10 ribu kandidat obat hanya 1 kandidat obat yang akan lolos hingga menjadi obat baru yang siap diedarkan di masyarakat.

Jelaslah disini, sangat sulit dan lama untuk menemukan obat baru COVID-19 terlebih masa Pandemi ini terjadi dengan cepat.

COVID-19 Strategi Eliminasi SARS-CoV-2

Sebelum kita membahas terkait pengembangan produksi obat COVID-19, mari kita melihat ke perjalanan waktu lalu dimana COVID-19 awalnya hadir pada tahun 2019 di Wuhan.

Pemerintah Indonesia sudah mulai bisa mengendalikan pandemi COVID-19 terutama setelah terjadinya gelombang varian Delta. Di beberapa poster yang beredar dari waktu ke waktu terlihat perubahan penanganan hingga di gencarkan program Isolasi Mandiri. Termasuk, perubahan regulasi yang cepat terkait aturan penerbangan.

Bila kita simpulkan berdasarkan Asselah et al, strategi eliminasi SARS-CoV-2 ada 3 hal utama, yakni penguatan Testing, Proteksi, Terapi dan Pencegahannya. Dalam tulisan ini akan dibahas terkait pengembangan obat dan pencegahan COVID-19.

Obat COVID-19 – Perkembangan produksi obat/vaksin untuk pencegahan dan terapi

Dibagi menjadi Drug Repurposing, Obat Baru, dan Vaksin. Sebelum membahas 3 hal tersebut, kita harus paham dahulu terkait struktur dari virus SARS-CoV-2 dimana Coronavirus memiliki genom RNA yang panjang, tertutup, dan poli-adenilasi, yang berisi antara 8 hingga 10 ORF, memungkinkan sintesis protein virus struktural, non-struktural, dan aksesori.87 SARS-CoV-2 memiliki panjang dasar 29.903 dan berisi 6 ORF mayor, serta gen aksesori tambahan; urutan referensi terdaftar di GenBank dengan ID: MN908947.3.1 (A, B) Hingga 28 polipeptida yang berbeda berpotensi diproduksi secara halus dari ORF yang berbeda dan setelah pemrosesan poliprotein oleh protease yang disandikan viro.87 Jika genom RNA terkandung dalam virion sudah dapat berfungsi, setelah masuk sel, sebagai cetakan untuk sintesis protein non-struktural, yang terlibat dalam fase awal replikasi virus (terutama dengan membentuk kompleks replikase), RNA pembawa pesan subgenomik juga diproduksi pada fase akhir virus. siklus untuk memungkinkan sintesis protein struktural (misalnya protein spike (S), envelope (E), membran (M) dan nukleokapsid (N), serta polipeptida aksesori lainnya. Perantara replikasi utama lainnya adalah RNA minus-sens komplementer, yang digunakan oleh RdRp yang dikodekan oleh viro, di dalam kompleks replikase, untuk memperkuat genom panjang penuh, yang kemudian ditutup dan dipoliadenilasi oleh enzim virus dan inang sebelum dimasukkan menjadi keturunan virus.

Selain itu harus melihat Target Terapi dan Pencegahan Obat COVID-19, Setelah masuk ke sel ACE2-positif (reseptor masuk) dan TMPRSS2-positif (co-faktor untuk masuk), dan fusi membran (yaitu proses uncoating), genom panjang penuh dilepaskan ke dalam sitoplasma sel. RNA polikistronik panjang penuh ini secara langsung digunakan untuk mengkodekan poliprotein secara efisien dari ORF pertama yang ada pada molekul, mulai dari ekstremitas 5′, yaitu ORF1a dan ORF1b; yang terakhir dibaca setelah pergeseran bingkai dari pemindaian ribosom ORF1a. (A, B) Poliprotein tersebut kemudian diproses oleh 2 protease yang dikodekan oleh viro, PLpro/Nsp3 dan 3CLpro/Nsp5 (juga dikenal sebagai protease utama [Mpro]), menjadi 16 protein/polipeptida (Nsp1 hingga 16). (B) Protein/polipeptida non-struktural ini penting untuk tahap awal infeksi, karena memungkinkan pembentukan kompleks replikase di sekitar aktivitas enzimatik RdRp, yang terlibat dalam sintesis RNA full-length sense negatif, seperti serta RNA pembawa pesan subgenomik melalui strategi transkripsi terputus-putus.87 Yang terakhir memungkinkan sintesis yang efisien dan stokiometrik dari semua protein/polipeptida virus lainnya, yang penting untuk perakitan virus dan pelepasan virion keturunan. (B) Target khusus untuk pengembangan obat dan pilihan pengobatan saat ini ditunjukkan. ACE2, enzim pengubah angiotensin 2; 3CLpro/Nsp5, protease mirip kemotripsin; ORF, bingkai baca terbuka; PLpro/Nsp3, protease sistein seperti papain; RdRp, RNA polimerase yang bergantung pada RNA; SARS-CoV-2, sindrom pernapasan akut parah-virus corona 2.

Melihat pipeline di Dunia, sedikit sekali obat yang telah mendapatkan persetujuan darurat maupun persetujan penuh.

Drug Repusposing

Penggunaan obat kembali untuk indikasi yang berbeda menjadi jalan pintas dalam mengeliminasi pandemi COVID-19, karena sudah tidak diperlukan lagi tahapan uji keamanan, sehingga bisa lanjut ke tahap uji klinis yang jelas telah melewati 2 tahapan proses yang cukup memakan waktu.

Obat antivirus yang ada menargetkan virus

Hidroksiklorokuin
Lopinavir
Remdesivir
Favipiravir

Obat antivirus yang ada menargetkan peradangan

Deksametason
Interferon beta-1b
Tocilizumab & Sarilumab
penghambat kinase

Obat Baru COVID-19

Penghambat replikasi virus baru – Molnupiravir

obat antivirus yang menghambat replikasi virus RNA tertentu. Disetujui oleh Inggris Raya pada November 2021. Pada Desember 2021, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) memberikan otorisasi penggunaan darurat (EUA)

Protease inhibitor baru – Nirmatrelvir/ritonavir

dijual dengan merek n. Pada bulan Desember 2021, obat dalam kemasan bersama diberikan otorisasi penggunaan darurat oleh Food and Drug Administration (FDA) Amerika Serikat untuk pengobatan COVID-19 ame Paxlovid

Obat antibodi baru

Plasma konvalesen

Pada Mei 2021, ada bukti kuat bahwa pengobatan plasma konvalesen tidak terkait dengan perbaikan klinis untuk orang dengan penyakit sedang atau berat dan tidak mengurangi risiko kematian.

Bamlanivimab/ etesevimab dan Casirivimab/ imdevimab

Pada Januari 2022, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) merevisi otorisasi untuk dua perawatan antibodi monoklonal – bamlanivimab/etesevimab (diberikan bersama) dan casirivimab/imdevimab. Karena data menunjukkan perawatan ini sangat tidak mungkin aktif terhadap varian omicron

Regdanvimab

Regdanvimab, dijual dengan merek dagang Regkirona. Antibodi diarahkan terhadap protein lonjakan SARS-CoV-2. Ini dikembangkan oleh Celltrion

Sotrovimab

Sotrovimab, dijual dengan merek Xevudy. Ini sedang dikembangkan oleh GlaxoSmithKline dan Vir Biotechnology, Inc

Tixagevimab/cilgavimab

Dijual dengan nama merek Evusheld. Ini sedang dikembangkan oleh perusahaan farmasi dan bioteknologi multinasional Inggris-Swedia AstraZeneca

Vaksin COVID-19

Melihat slide dibawah, pada umumnya vaksin sedang dalam proses uji klinik hanya vaksin Pfizer, dan Vaksin moderna yang telah di setujui penuh oleh FDA

Kondisi di Indonesia

Melalui konsorsium yang diselenggarakan oleh BRIN, saat ini sedang dalam masa uji klinik untuk plasma konvalesen, imboost flu herbal, pil kina, serum anti COVID-19, mesemkimal stem cell, dan produksi vaksin merah putih.

Sedangkan obat yang diberikan persetujuan darurat oleh BPOM diantaranya Remdesivir serbuk injeksi, dan remdesivir infus, fapivirapir bentuk tablet salut selaput, molnupiravir, dan regdanvimab.

Untuk vaksin sendiri memiliki banyak pilihan total 11 vaksini bisa digunakan di Indonesia sesuai slide dibawah ini.

Produsen Obat dan Vaksin COVID-19 di Indonesia

Molnupiravir – PT. Amarox Pharma Global dan diproduksi Hetero Labs Ltd., India.
Favipiravir – PT Kimia Farma Tbk,
Remdesivir – PT Indofarma, Tbk siap memasarkan obat anti-Corona Remdesivir dengan nama dagang Desrem. Obat ini diproduksi Mylan Laboratories Limited, atas lisensi dari Gilead Sciences Inc, Foster City dan United States of America.
Regdanvinab – PT. Dexa Medica dan Rengkirona TM
Chloroquine, Hydroxychloroquine, Azithromycin, Favipiravir, Dexamethasone dan Methylprednisolon – PT Phapros Tbk
Vaksin Coronavac – PT. Biofarma dan Sinovac
Vaksin Covac – PT. Biofarma dan AstraZenecca
Vaksin Merah Putih – PT. Biofarma dan PT Biotis Pharmaceutical Indonesia
Vaksin BUMN – PT Biofarma dan Baylor College of Medicine, Amerika Serikat

Kesimpulan

Gambar kesimpulan ada di slide dimana menggambarkan bahwa dari sisi transmision COVID-19 tetap, hanya varian virus banyak berubah dengan perubahan pada spike protein.

Diperlukan percepatan penemuan pengembangan obat COVID-19 dengan skema yang paling memungknkan yakni repurpusing obat, plasma kovalesen, stem cell, dan immunoglobulin

Pencegahan jelas diperlukan melalui vaksin, dengan teknologi protein sub unit, inaktivasi virus, adenovirus, dan berbasis gene (RNA, DNA, Plasmid)